Характерные черты музыки Slayer — быстрый темп, скоростные гитарные соло и тремоло; кричащий вокал и использование двойного бас-барабана. Тематика оформления альбомов и тексты песен группы связаны со смертью, адом, сатанизмом, насилием, войной, серийными убийцами, геноцидом и зачастую носят антирелигиозный характер, за что группу очень жёстко критиковали религиозные деятели и простые слушатели. По тем же причинам выпуск альбомов Slayer задерживался, а их продажа запрещалась во многих странах мира.
За свою карьеру Slayer выпустила одиннадцать студийных альбомов (четыре из которых получили статус «золотых» в США), два мини-альбома, два концертных альбома, четыре DVD, один бокс-сет и двадцать два сингла. Группа четыре раза номинировалась на премию Грэмми, получив приз в 2007 году (за песню «Eyes of the Insane») и в 2008 году («Final Six»). Коллектив также являлся хедлайнером многочисленных музыкальных фестивалей, включая Ozzfest, Hellfest Summer Open Air, Gods of Metal и Tuska Open Air.

Раннее творчество Slayer можно охарактеризовать как «безумно скоростную музыку и мастерское владение инструментами». Первые альбомы сочетали в себе структуру хардкора и элементы спид-метала (скорость, а также агрессивность). Альбом Reign in Blood — самый быстрый по скорости исполнения, средний темп — 250 ударов в минуту.На альбоме Diabolus in Musica гитарный строй был опущен на один тон, а на God Hates Us All — на пять полутонов (квинту). На этой пластинке гитаристы играли на семиструнных инструментах.Некоторые фанаты характеризуют этот релиз Slayer как ню-метал,хотя у All Music Guide было противоположноемнение о нём.

Дуэт Ханнемана и Кинга и их совместные гитарные соло названы «дикими и хаотичными».Нередко талант гитаристов характеризуется некоторыми изданиями как «извращённый».
Барабанщик Дэйв Ломбардо активно применяет технику двойных басовых ударных, для чего пользуется двумя бас-бочками вместо одной. Своей скоростной, агрессивной и чёткой игрой Ломбардо заслужил звание «крёстного отца двойной бас-бочки» (по мнению журнала Drummerworld). Во время игры с применением своей излюбленной техники Дэйв не касается пятками земли (англ. «heel-up» technique).
Тексты песен пишут Джефф Ханнеман, Керри Кинг и Том Арайа. Музыку — Кинг, Ханнеман и Дэйв Ломбардо при помощи Тома Арайа.Первой «пробой пера» Тома Арайа был вклад в написание текстов песен альбома South of Heaven наряду с Ханнеманом и Кингом, причём Кинг часто оставался в тени своего коллеги-гитариста. Ханнеман заявляет, что написание текстов разрешено всем в Slayer. «Иногда я в духе и у меня накапливается больше материала, то же самое бывает с Керри. Каждый может писать что угодно, если получается нормально, мы используем в песнях, иначе — нет».
При сочинении материала для нового альбома Slayer сперва пишут музыку и лишь затем лирику. Керри Кинг и Ханнеман пользуются многодорожечной записью и драм-машиной, чтобы показать остальным участникам сочинённые ими риффы и услышать их мнение. Кинг, Ханнеман или Ломбардо могут внести некоторые изменения, а затем Slayer делают из риффов обычную по структуре композицию и решают, где быть вокалу и гитарным соло.

Slayer часто обвинялись в симпатиях к нацизму. Это обуcловлено тем, что логотип группы с орлом напоминает герб Третьего рейха, а также наклейками СС на гитарах и тематикой лирики некоторых песен (к примеру, «Angel of Death»).Песня «Angel of Death» была написана под влиянием истории о нацисте Йозефе Менгеле.Группе часто задавали вопросы по этому поводу, и участники отвечали, что не оправдывают нацизм, а лишь интересуются этой темой.
Тот факт, что Slayer записали кавер-версию песни «Guilty of Being White» группы Minor Threat, стал причиной подозрений участников группы в поддерживании теории расового превосходства белых. Споры из-за этого привели к тому, что в конце песни строчка «guilty of being white» была заменена на «guilty of being right». Это привело в ярость фронтмена Minor Threat Иэна Маккея (англ. Ian MacKaye), который как автор песни заявил, что такая вариация оскорбительна для него.
В интвервью 2004 года Том Арайа на вопрос «Понимают ли критики, что вы погрязли в пародии?» ответил следующее: «Нет. Люди думают, что мы поём обо всём всерьёз!.. В то время были PMRC (Parents Music Resource Center), которые буквально воспринимали наше творчество, а мы всего лишь старались создать себе имидж. Нашей целью было напугать людей». Арайа также отрицал слухи о том, что участники Slayer являются сатанистами, хотя они, по его словам, и находят тему сатанизма интересной.
В Фуллертоне (штат Калифорния) реклама нового альбома Slayer на семнадцати автобусных остановках была признана оскорбительной, а изображения черепов на ней и само название группы — неприемлемыми. Городские власти связались с лейблом группы и потребовали, чтобы реклама альбома исчезла с улиц Фуллертона, что и было сделано.